Abstract

L'irinotécan (CPT-11) est un nouvel agent anticancéreux utilisé en première ligne pour le traitement du cancer colorectal métastatique, en combinaison avec le 5-fluorouracil/leucovorin. Cependant, l'administration de cet agent entraîne des toxicités sévères et imprévisibles chez une proportion importante de patients (20%). Plusieurs études indiquent que la variabilité interindividuelle du métabolisme du CPT-11 serait associée au risque de toxicité. La voie métabolique impliquée dans la conjugaison du métabolite actif SN-38, également responsable des toxicités, est la glucuronidation catalysée par les UDP-glucuronosyltransférases (UGTs). Cette voie est reconnue pour protéger contre les effets indésirables de l'irinotécan. Récemment, nos études ont démontré qu'il y avait trois gènes impliqués dans la conjugaison du SN-38, UGT1A1, UGT1A7 et UGT1A9. Certains polymorphismes du gène UGT1A1 ont été associés en clinique à une capacité plus faible à conjuguer le SN38 et à un risque de toxicité plus élevé. En revanche, certains polymorphismes ont également été identifiés pour le gène UGT1A7 mais aucune association significative n'a été démontrée. Les résultats de nos études ont permis d'identifier des polymorphismes dans le gène UGT1A9. Particulièrement, l'allèle UGT1A9*3 diminue significativement la formation de SN-38G in vitro et pourrait être associé aux toxicités. De plus, ces polymorphismes démontrent une distribution interethnique différente. L'impact de l'allèle UGT1A9*3 est, de plus, dépendant du substrat, suggérant que les individus porteurs de ce polymorphisme puissent présenter une capacité variable à métaboliser certains carcinogènes et hormones stéroïdiennes.

Alternate abstract:

Irinotecan (CPT-11) is a new anti-cancer agent used in the first line for the treatment of metastatic colorectal cancer, in combination with 5-fluorouracil/leucovorin. However, the administration of this agent leads to severe and unpredictable toxicities in a significant proportion of patients (20%). Several studies indicate that the interindividual variability of CPT-11 metabolism would be associated with the risk of toxicity. The metabolic pathway involved in the conjugation of the active metabolite SN-38, also responsible for toxicities, is glucuronidation catalyzed by UDP-glucuronosyltransferases (UGTs). This pathway is known to protect against the adverse effects of irinotecan. Recently, our studies demonstrated that there are three genes involved in SN-38 mating, UGT1A1, UGT1A7 and UGT1A9. Certain polymorphisms of the UGT1A1 gene have been clinically associated with a lower ability to conjugate SN38 and a higher risk of toxicity. On the other hand, some polymorphisms were also identified for the UGT1A7 gene but no significant association was demonstrated. The results of our studies have identified polymorphisms in the UGT1A9 gene. In particular, the UGT1A9*3 allele significantly decreases the formation of SN-38G in vitro and could be associated with toxicities. Moreover, these polymorphisms demonstrate a different interethnic distribution. The impact of the UGT1A9*3 allele is, moreover, substrate-dependent, suggesting that individuals carrying this polymorphism may exhibit a variable ability to metabolize certain carcinogens and steroid hormones.