Abstract

Le syndrome de Werner (WS), causé par une mutation du gène WRN, est une maladie autosomique récessive associée au vieillissement prématuré. WRN interagit avec PARP-1 «poly(ADP-ribose) polymérase 1», une protéine impliquée dans la réparation de l'ADN. Des modèles murins avec le génotype Wrn^{Δhél/Δhél} , PARP-1^-/- et Wrn^{Δhél/Δhél} /PARP-1^-/- ont été réalisés. Les fibroblastes embryonnaires issus de ces souris démontrent des bris chromosomiques et une croissance cellulaire ralentie. Le profil du transcriptome a été analysé par biopuces à ADN afin de découvrir l'origine de ces troubles cellulaires. La majorité des gènes possédant un profil d'expression modifié serait reliée au stress oxydatif. Ainsi, des expériences mesurant la concentration de protéines inflammatoires, des espèces oxygénées réactives (ROS), des taux de H₂O₂ et des dommages oxydatifs à l'ADN ont été effectués. Un stress oxydatif dérégulé chez les souris mutantes pourrait donc expliquer l'instabilité génomique, les problèmes de croissance des cellules et peut-être même les différents phénotypes associés au vieillissement prématuré.

Alternate abstract:

Werner syndrome (WS), caused by a mutation in the WRN gene, is an autosomal recessive disorder associated with premature aging. WRN interacts with PARP-1 “poly(ADP-ribose) polymerase 1,” a protein involved in DNA repair. Murine models with the genotype WrnΔhél/Δhél, PARP-1-/- and WrnΔhél/Δhél /PARP-1-/- were carried out. Embryonic fibroblasts from these mice demonstrate chromosomal breakage and slowed cell growth. The transcriptome profile was analyzed by DNA microarrays to discover the origin of these cellular disorders. The majority of genes with a modified expression profile would be linked to oxidative stress. Thus, experiments measuring the concentration of inflammatory proteins, reactive oxygen species (ROS), H2O2 levels and oxidative DNA damage were carried out. Dysregulated oxidative stress in mutant mice could therefore explain genomic instability, cell growth problems and perhaps even the different phenotypes associated with premature aging.